近日，Clinical Cancer Research（IF：11.5）发表了四川大学华西医院卢铀/薛建新教授团队题为Safety and Tolerability of Low-Dose Radiation and Stereotactic Body Radiotherapy + Sintilimab for Treatment-Naive Stage IV PD-L1+ Non-Small-Cell Lung Cancer的临床研究。该研究评估了信迪利单抗联合立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)和低剂量放疗(Low-dose radiation therapy, LDRT)一线治疗驱动基因阴性且PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌患者的安全性和有效性。研究显示，该联合疗法展现出较高的客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）及良好的耐受性。 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，50%以上的肺癌患者初诊时为中晚期，5年生存率不足6%。目前驱动基因阴性的非小细胞肺癌患者通常采用PD-(L)1单抗为基础的免疫治疗，联合或不联合化疗作为一线治疗首选方案。然而，免疫联合化疗的ORR为50%~60%，中位PFS为 8~9个月，仍有较大提升空间。 放射治疗在非小细胞肺癌的治疗中有着重要地位。SBRT是一种集中高剂量射线对靶病灶进行杀伤的放射疗法。多项研究表明，SBRT和免疫治疗具有协同作用，但SBRT不适用于肿瘤负荷较大、多发转移灶的晚期患者，因此放免联合模式仍有待优化。 作者团队前期研究发现，≤2Gy/f且总剂量不超过10Gy的LDRT可以改善肿瘤免疫微环境，促进T细胞向肿瘤组织的浸润。由此，作者团队创新的提出同时运用 SBRT和LDRT联合免疫治疗的三联疗法：SBRT照射小病灶释放肿瘤相关抗原，增强T细胞活性；LDRT则改善大病灶肿瘤微环境，增强T细胞的浸润，并在临床前小鼠模型中得到验证。本研究进一步探索了三联疗法在驱动基因阴性且PD-L1阳性的初治晚期非小细胞肺癌人群中的安全性和疗效。 图1 研究设计 研究分为剂量爬坡和剂量扩展两个阶段（图1）。2019年4月至2021年10月期间，共纳入29例符合条件的受试者（剂量爬坡阶段18例，剂量扩展阶段11例）。剂量爬坡阶段入组的受试者对小病灶进行30Gy/3F的SBRT，对大病灶进行LDRT（2Gy/1F，4Gy/2F和10Gy/5F爬坡）。放疗后7天内接受信迪利单抗200mg, Q3W治疗。剂量拓展阶段接受4Gy/2F的LDRT，其余治疗不变。截至2022年1月31日，中位随访时间15.6个月时，28例可评估受试者总ORR为60.7%，疾病控制率(DCR)为78.6%，中位无进展生存(mPFS) 8.6个月，中位总生存未达到（图2）。对于接受4Gy/2F的LDRT的16例患者，总的ORR，DCR和mPFS分别为：62.5%，81.3%和9个月。研究还观察到，未接受放射治疗的病灶的客观缓解率显著低于接受LDRT的病灶（37.5% vs 50%，p=0.02）。不包含未放疗病灶的患者，总ORR为70%，mPFS达11.5个月。安全性方面，剂量爬坡阶段未观察到剂量限制性毒性(DLT)。≥3级TRAE发生率20.7%，其中3例受试者发生4级TRAE，分别是脂肪酶升高，肾上腺皮质激素减退和过敏反应。最常见的TRAE为皮炎（34.5%）和甲状腺功能减退（34.5%），其次是ALT/AST升高（31.0%）。受试者整体耐受性良好。 图2 主要研究结果 综上，信迪利单抗联合SBRT+LDRT作为一种新的一线治疗方案，在PD-L1阳性非小细胞肺癌患者中显示出良好的疗效和可耐受的安全性，值得进一步研究验证。 四川大学华西医院为该论文第一通讯单位。卢铀教授和薛建新教授为该论文的共同通讯作者。四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤病房周晓娟，周来燕和姚卓然为论文的共同第一作者。
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